卵巢癌患者突变检测策略

ESMO发布新闻的Ⅲ期临床PAOLA-1分析的数据库不仅得不止结论了PARP可抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）波纳茹合组贝伐珠肌肉注射的方案可使用乳腺胰脏症状一线维系疗程，两个预先指定的亚两组统可得分析[分别基于BRCAm仅仅和同义重两组缺点（homologous recombination deficiency，HRD）仅仅]的白血病结果将一个稍许陌生的名词 “HRD”带入大家的关心范围。为此，我们将通过说道明PARPi的抗生素依赖性催化反应，看BRCA遗传物质与HRD的关系。结合同类型的临床数据库统可得分析HRD无关测试的具体应用领域和临床商业价值。程玺 博士，复旦大学附属医院小儿外科 博士，北京抗胰脏该学会小儿总会理事，天津市外科医生该学会小儿学外科医生总会理事 ，天津市医学会小儿管理学理事会大学生理事，天津市医学会政法医疗分析会大学生理事，该协会小儿该学会（IGCS）会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等华尔街日报审稿专家。1. 从BRCA1/2遗传物质说道到PARPi的依赖性催化反应PARP是修整DNA螺旋形损坏的最重要蛋白，当PARP可抑制剂胺类可抑制PARP蛋白介导的DNA螺旋形损坏修整间接地时，尚未修整的DNA螺旋形损坏在DNA脱氧核糖核酸时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则一般而言贫乏两个间接地顺利进行修整，1）同义重两组（homologous recombination，HR）间接地；2）非同义侧边修整间接地。相较于后者，HR间接地由于使用的是姐妹性染色体上对应的尚未损坏残基作为巨集顺利进行得心应手脱氧核糖核酸，从而是一个独创的修整间接地，DSBs可以高效准确地获取修整。设在17号性染色体的BRCA1遗传物质和13号性染色体的BRCA2遗传物质，它们编码的BRCA是HR间接地之前的最重要受体之一，BRCA受体机能的缺失会随之而来HR间接地不会长时间运行，其之前BRCA1/2变异则是惹来BRCA受体机能缺失从而随之而来HR间接地机能受损的类似主因。BRCA1/2变异的细胞核会开幕非同义侧边修整的系统，这一间接地是细胞核面临紧急情况时改用的抢险措施，使用非同义DNA随之地将DSBs修整，从而阻止进一步的伤害。这种顽固的方式也，由于改用非同义DNA修整，随之而来大量的遗传物质修整偏差，财产损失不会获取正确修整，偏差大幅度地积累，事与愿违随之而来细胞核分裂。PARPi可通过这种组织化窒息依赖性对BRCA遗传物质缺点的乳腺胰脏症状发挥高效的抗胰脏依赖性，我们将这样的依赖性机制专指“组织化窒息”。PARPi在BRCA1/2变异症状之前的在多项分析之前被得不止结论。其之前惹来第二大轰动的是SOLO1分析，这是第一项评价PARPi（波纳茹）使用运载BRCA1/2变异的后半期乳腺胰脏含铂低剂量后一线维系疗程的随机、临床、临床比对的该协会多之前心的大型Ⅲ期临床分析，其之前BRCA1/2变异作为分析入两组的标准之一起到了正确择优症状的依赖性。共可得391同上后半期乳腺胰脏、输卵管胰脏和原发性腹膜胰脏症状按照2∶1的比同上分别拒绝接受波纳茹和临床的疗程。拒绝接受疗程3年时波纳茹两组之前仍有60%的症状尚未时有发生病因实质性，临床两组之前的比同上为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。之前位随访41个同年时，波纳茹两组仍有最少一半的症状尚未复发，无关统可得分析预报之前位无实质性生存期（PFS）相比临床两组延长36个同年。2.从BRCA遗传物质到HRD的跨越早在1990s就注意到BRCA与遗传性乳腺胰脏和乳腺胰脏的家族发病后果无关，再次的10多年的分析更是确立了BRCA在细胞核分化过程之前对于维护性染色体的构造和保持稳定性的举足轻重依赖性。在此再次我们用HRD来描述带有BRCA1/2遗传物质变异的症状表现不止的不会通过正确的HR闭环来修整DSBs的仅仅。然而随着分析的险恶我们注意到HR闭环之前其他遗传物质的变异、表观生物学的改变乃至一些目前为止不会认定的催化反应都只会随之而来HRD，存有HRD的细胞核将不会长时间修整DNA的损坏，事与愿违表现为遗传物质两组构造和需求量的不保持稳定。2019年在ESMO大会上暂定的Ⅲ期临床PAOLA-1的分析结果非同示，一线有所区别贝伐珠肌肉注射顺利进行维系疗程加用波纳茹将非同着强化后半期乳腺胰脏症状（ITT群体）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚两组统可得分析非同示在两民间组织BRCA变异（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD白血病（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚两组之前较之于贝伐珠肌肉注射单药维系疗程，贝伐珠肌肉注射合组波纳茹两组的群体PFS讨价还价更明非同。此外，群体数据库的统可得分析非同示在806名受试者之前HRD白血病（PALOLA-1使用的是 Myriad的公司的遗传物质瘢痕测试试剂盒My Choice HRD test，HRD分数大于42认为是HRD白血病）的症状有387同上（占总总群体48%），其之前两民间组织BRCA1/2为变异（tBRCAm）的症状有235同上（占总总群体29%），HRD白血病的非两民间组织BRCA1/2变异（non-tBRCAm）的症状有152同上（占总总群体19%）。即通过测试HRD随之而来的遗传物质依赖性可有效预报额外约20%的症状，从PARPi之前非同着讨价还价的症状可从20%的BRCAm群体到50%的HRD群体。的大发布新闻的另一项Ⅲ期随机、临床、临床比对临床PRIMA的分析结果都只纳入了针对HRD亚两组的统可得分析。通过Myraid的公司的My Choice HRD test说道明症状存有HRD的乳腺胰脏群体之前，运载BRCA1/2变异的症状拒绝接受尼拉茹的之前位PFS为22.1个同年，使用临床的群体之前位PFS为10.9个同年（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2尚未时有发生变异的HRD症状拒绝接受尼拉茹疗程的PFS为19.6个同年，临床两组为8.2个同年（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1群体统可得分析结果大致相同，PRIMA分析事与愿违入两组的733同上症状可得373同上（50.9%）症状存有HRD。3. 检验同义重两组修整缺点的生物标记物BRCA1/2遗传物质的变异以及症状对铂可抑制剂的引人注目性可取得成功预报PARPi疗程引人注用意群体。此外，还可统可得分析HR闭环之前无关遗传物质的变异付诸预报PARPi的用意。2019年ASCO上发布新闻的Ⅱ期临床TOPARP-B的分析数据库提示HR闭环之前除BRCA1/2大部份，几个最重要遗传物质如ATM、CDK12和PALB2都只可各有不同某种程度预报转移性顶多抵抗型胰脏（mCRPC）症状对PARPi的综合。2019年ESMO上暂定的Ⅲ期临床PROfound分析数据库非同示运载BRCA1/2或ATM变异的mCRPC症状，PARPi波纳茹与威杂鲁胺或阿比特翼龙相比，主要分析起始站影像学无实质性生存期非同着强化（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型遗传物质变异的统可得分析之前，非同示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等遗传物质都可能与波纳茹延长PFS的无关。有分析非同示，通过测试同义重两组讯号闭环之前各无关遗传物质的变异，可测试不止大约30%的胚系同义重两组遗传物质变异（HRRm）。上述讲到的通过测试中下游遗传物质变异或者仔细观察症状对铂可抑制剂的引人注目度来说道明症状到底存有HRD大部份，另一种被被称作遗传物质瘢痕测试的方法可使用检验HRD随之而来遗传物质无可避免严重影响某种程度来预报症状对PARPi的。遗传物质瘢痕测试主要除此大部份三种方法学：Matrix较为遗传物质两组亲本（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单残基SNP的遗传物质组统可得分析，以及基于变异特性的遗传物质组统可得分析（mutational signatures）。目前为止应用领域于临床分析的两种遗传物质瘢痕测试试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）均为通过基于单残基SNP（single nucleotide polymorphism，SNP）的遗传物质组统可得分析。Myraid的公司的myChoice HRD和Foundation的公司的FoundationFocusCDxBRCALOH均是通过推算遗传物质两组之前的性染色体所致来对遗传物质两组的不保持稳定某种程度顺利进行检验，差异性在于各自的迭代。Myraid的公司的myChoice HRD通过统可得分析性染色体的3种所致——残基的等位遗传物质不抵消（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性清空（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），推算LOH、TAI、LST三个指标在样本之前不止现的需求量，≥42分下定义为HRD白血病。Foundation的公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过统可得分析性染色体杂合性清空占总整个遗传物质两组的比同上，≥16% LOH 下定义为HRD白血病。需要指不止的是无论是Myraid还是Foundation，上述讲到各自的遗传物质瘢痕推算结果均会结合BRCA1/2遗传物质的变异仅仅，事与愿违给不止针对HRD仅仅的检验。另外我们需要关心到即便使用遗传物质瘢痕测试来检验遗传物质两组的仅仅也并非能够仅仅预报症状对于PARPi的引人注目性。有关BRCA1/2的回复变异或者二次变异则强调了样本的可操作性对于个人兴趣预报抗生素的举足轻重意义。有分析路透社所有时有发生铂耐药乳腺胰脏症状有相似一半的比同上是由于在拒绝接受铂可抑制剂疗程的过程之前不止现了BRCA机能的恢复。因此对首次DFT的两民间组织顺利进行遗传物质瘢痕测试的结果不会代表举例来说道症状精子的仅仅。4. 回顾通过BRCA1/2遗传物质的变异或说道明症状对于铂可抑制剂引人注目来预报PARPi的依旧是目前为止临床上最为行之有效的手段。我们也需要重视同类型临床分析数据库的导向，通过HRR变异测试和遗传物质瘢痕测试来反应HRD仅仅可有效预报乳腺胰脏症状使用PARPi的。目前为止国内尚无知识证可有效预报PARPi的遗传物质瘢痕测试试剂盒，但是适当的产品打算紧锣密鼓地开发之前，有基于SNP顺利进行遗传物质组统可得分析来付诸对HRD的检验，也有更进一步通过以变异特性的遗传物质组统可得分析为突破口。需要指不止无论使用何种方法学来付诸HRD测试，事与愿违也就是说会历程规范构造设可得的回顾性和/或实用性临床分析的测试。在等待数据库的途之前，我们并非只能充当旁观者，探索诸如HRRm对于预报PARPi的依赖性都只会有助于我们好处地思考HRD与PARPi的的关系。